什么是 DNA 损伤反应 (DDR)？
我们的 DNA 不断受到来自环境的攻击，包括外部辐射（如紫外线）、烟草烟雾或内部细胞代谢过程产生的 DNA 破坏物质 [1]。在进化过程中，细胞进化出了复杂的机制，以在细胞分裂过程中保持 DNA 的完整性并防止这种损伤 [3]。这些机制包括错误检测和复杂的修复过程，构成了 DNA 损伤反应 (DDR) [3]。DDR 是一个复杂的过程网络，负责感知损伤，延缓细胞周期，并修复 DNA，以确保基因组的完整性 [3]。
我们的细胞有多个功能性 DDR 通路，其中一些通路会在主要通路失效时充当备用机制 [3]。肿瘤学和免疫肿瘤学研究部门科学总监 Astrid Zimmermann 解释道：“这对于保持 DNA 完整性和我们的遗传同一性至关重要。然而，DNA 损伤有时会失控。DDR 基因突变会损害 DDR 功能，从而导致 DNA 生成错误，并累积新的突变。这些突变导致基因组不稳定，这是癌症的标志。”
例如，目前最著名的癌症 DDR 缺陷病例之一是名为 BRCA1 和 BRCA2 的 DNA 修复基因的遗传突变，该突变会增加乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的风险 [4]。然而，此类促进多种肿瘤类型的发展的突变也可能是治疗的关键。
您知道么？
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100
万次，这是一个细胞的 DNA 每天可能发生突变的次数 [1]。
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25
年，这是自合成致死在癌症治疗中的潜力首次被提出来的时间 [2]
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3
个，这是我们最初关注的 DNA 损伤反应靶点的数量
为什么要阻断 DDR 通路？
如果 DDR 对于保护我们 DNA 的完整性如此重要，为什么开发阻断它的药物变得有意义？答案之一是名为“合成致死”的概念 [5]。一个或多个 DDR 通路功能的损失，会使细胞更依赖于剩余的 DDR 通路才能生存 [6]。如果癌细胞发生突变，导致关键 DDR 通路损失，它将依赖备用通路来生存 [6]。如果我们能够开发出选择性地阻断这种备用机制的药物，我们就有可能让细胞死亡，进而潜在地治疗出现这种特定突变的癌症。
DDR 靶向药物也有可能与放疗和化疗结合使用，以治疗某些癌症[3]。因为化疗和放疗等传统的治疗方法会通过对 DNA 造成损伤来起作用，如果它们与一种能够阻断肿瘤细胞损伤修复能力的药物结合使用，可能会增强这些传统治疗方法杀死癌细胞的有效性 [3]。
阻断助手如何帮助患者
对阻断 DDR 的药物进行研究，是我们提供肿瘤精准医学这一工作中的关键部分，我们开发的治疗方法旨在针对单个患者的肿瘤类型进行专门定制。合成致死原则非常符合这一愿景，因为它涉及针对单个患者肿瘤类型的特定脆弱性。
Zimmermann 解释道：“主要目标是，为患有难以治疗的肿瘤的患者开发药物。如果我们能够确定导致肿瘤发展或耐药性的缺陷，并针对它们使用特定的药物，我们或许能够治疗最脆弱的患者，以及/或者提高化疗和放疗等护理治疗的标准。”
为阻断 DDR 通路清除障碍
我们不断扩充关于癌症如何发展的知识，这为治疗提供了新的机会。有多种治疗方式可能会使肿瘤变得更敏感。此类敏感性可能与某些可测量生物标记物的存在有关，因此可能提供关于哪些患者可能受益于 DDR 抑制剂治疗的信息。识别和验证这些生物标记物需要做更多的工作。其中包括具体的技术、专业知识和基础设施，使医生能够在治疗前测试患者使用这些生物标记物的效果，并提前预测他们是否会受益于采用 DDR 的治疗。
此外，还需要进行更多的研究，以确定和优化药物组合方法中 DDR 抑制剂的使用，如靶向 DDR 抑制剂的组合、与 DNA 损伤化疗或放疗的组合，以及与免疫疗法的组合。Zimmermann 表示：“在临床前研究中，我们会评估作用机制、对正常组织和肿瘤组织的治疗作用类型和持续时间，以及在某些分子改造的背景下，寻找理想的药物组合，从而确定有效且耐受的治疗方案，以便在临床研究中进行进一步评估。”
联合阻断效果最好
我们目前有多种 DDR 抑制剂正在进行临床试验 [7] [8].。“癌症研究的进展正在加速，这也适用于
DDR
领域。我认为，成功的关键在于，整合这些研究成果，以更好地了解和利用日益增多的潜在癌症治疗方法。我们仍然面临着许多挑战，因为这是一个复杂的领域，但我看到了为难以治疗的癌症推进新疗法的巨大潜力，”Zimmermann
评论道。要了解关于我们利用 DDR 治疗癌症的研究的更多消息，请在此处阅读我们的 Vibrant Thoughts 博客文章。
我们的承诺
2012 年，联合国制定了 17 个可持续发展目标 (SDG)，以应对全球面临的环境、政治和经济方面的迫切挑战。3 年后，所有成员国都采纳了这些目标。 我们承诺，我们的工作将有助于实现这些宏伟的目标。我们研究的 DNA 损伤反应针对的是“目标 3：良好健康与福祉；目标 3.4：到 2030 年，将非传染性疾病导致的死亡人数减少 1/3。”我们正在开发利用癌症遗传缺陷的 DNA 损伤反应抑制剂药物。通过努力阻断癌症的替代 DNA 修复通路，我们希望杀死癌细胞，或者在改善患者癌症护理的同时最大限度地减少副作用。
深入了解参考文献
[1] Clancy, S. (2008) DNA damage & repair: mechanisms for maintaining DNA integrity. Nature Education 1(1):103
[2] O'Neil NJ, Bailey ML, Hieter P. Synthetic Lethality and Cancer. Nat Rev Genet. 2017;18(10):613-623. https://doi.org/10.1038/nrg.2017.47
[3] Jackson SP, Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease. Nature. 2009;461(7267):1071-1078. https://doi.org/10.1038/nature08467
[4] Lord, C., Ashworth, A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer 16, 110–120 (2016). https://doi.org/10.1038/nrc.2015.21
[5] Topatana W, Juengpanich S, Li S, et al. Advances in synthetic lethality for cancer therapy: cellular mechanism and clinical translation. J Hematol Oncol. 2020;13(1):118. Published 2020 Sep 3. https://doi.org/10.1186/s13045-020-00956-5
[6] Huang, A., Garraway, L., Ashworth, A., et al. (2020). Synthetic lethality as an engine for cancer drug target discovery. Nature Reviews Drug Discovery. Available from: https://doi.org/10.1038/s41573-019-0046-z
[7] M1774 in Participants With Metastatic or Locally Advanced Unresectable Solid Tumors (DDRiver Solid Tumors 301) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04170153
[8] First-in-human Study of M4076 in Advanced Solid Tumors (DDRiver Solid Tumors 410) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04882917
GL-NONO-00447