更加精准，更有希望
20 世纪初，诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 首次提出“魔术子弹”设想，指的是某类药物只寻找病变细胞，不伤害健康细胞 [1,2]。但直到
20 世纪 80
年代，研究人员才开始将抗体（一种蛋白质，能够识别细胞中的特定分子）药物作为“魔术子弹”治疗癌症。抗体通常由免疫系统产生，作用是抵御感染。抗体利用某种独特的“标志”检测外来入侵物，这种“标志”就是抗原。科学家们意识到肿瘤细胞的抗原和健康细胞的抗原往往是不一样的，此后便开始着手开发抵御肿瘤细胞的抗体，Ehrlich
的设想逐渐变成了现实。
如今已有许多用于治疗肿瘤的抗体药物。不过，虽然它们专门针对肿瘤细胞，而且可以减缓或阻止肿瘤细胞生长，但对于肿瘤细胞的杀伤力可能比不过化疗。科学家依然在继续寻找魔术子弹，即只会对肿瘤细胞产生影响的高效药物。抗体偶联药物
(ADC) 可能就是正确答案。
您知道吗？
-
11
种 ADC 药物目前已获得批准 [4]
-
>100
种 ADC 药物处于临床试验阶段 [3]
-
>10
种肿瘤目前采用 ADC 治疗 [3]
ADC – 瞄准肿瘤，而非患者
ADC 将抗体的选择性与强效化疗的细胞杀伤能力集于一体。ADC 由靶向肿瘤抗原的抗体利用连接子与毒性小分子化学药物偶联而成，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞，如同“子弹头”一般对肿瘤细胞发挥杀伤作用。因此，ADC 可高效杀伤肿瘤细胞，而不伤害健康细胞，与单纯的化疗药物形成鲜明对比 [2]。
ADC 化学生物学项目总监 Carl Deutsch 称：“以前，采用某些分子的化疗方法会给患者带来无法忍受的副作用，因此被弃用，而 ADC 的这种特性，让我们重新考虑利用这些分子治疗患者的可能性。”
他补充道：“ADC 是一种两全其美的方案，兼具抗体的高选择性和小分子药物的功效。它是铸造魔术子弹的最佳方式。”
ADC 并不是新的治疗概念，但这个富有前景的领域花了二十多年才真正起飞。2019 至 2021 年，有 7 种 ADC 药物获得了批准；目前共有 12 种 ADC 在美国获得批准 [3]，有 11 种 ADC 被批准在全球用于治疗各种癌症 [4]。例如，用于乳腺癌的 ADC 药物 ado-曲妥珠单抗，由抗 HER2 的抗体曲妥珠单抗和一种名为 DM1 的化疗药物偶联而成。这款药物不仅能提高患者存活率，还能减少传统化疗的相关副作用 [5]。
ADC 化学生物学项目首席科学家 Doreen Koenning 称：“目前，ADC 已开始为癌症患者带来福音，我们从未停止过对 ADC 的研究和学习，努力地推动 ADC 分子开发的各方面进展。具体工作可能是改造抗体分子，也可能是改造偶联化学分子的连接子。”
“分子积木”般的设计方式
设计 ADC 需要跨学科合作。首先要识别肿瘤细胞表面的分子，即肿瘤相关抗原。完成特定肿瘤的抗原识别后，科学家将设法生成抗体，让抗体与抗原结合在一起。。
Deutsch 解释称：“如果有这样的粘合剂或抗体，就可以针对具体的疾病偶联某种化学分子。将抗体和毒性化学分子偶联后，就能在实验室测试 ADC 是否对癌细胞有效，再根据结果进一步设计 ADC。这样不仅可以确保实验流程的稳定性，还能使药物进入肿瘤细胞后有效释放化学分子。”
Koenning 称：“构建 ADC 的每一部分就像玩‘分子积木’一样。例如，设计连接子就是 ADC 开发过程中非常有意思的一环，因为它有助于精准设计 ADC 的释放特异性。”
ADC 与肿瘤细胞结合后，将内化到细胞中。而肿瘤细胞与健康细胞环境相比，有一些独特的因素，比如 pH 值有差异，存在特定的酶等等。Koenning 解释称：“我们可以利用这些因素促使毒性化学分子从 ADC 中分离出来。”
让 ADC 特异性更强
ADC 有一个潜在局限，即靶向肿瘤的特异性抗原数量有限。Deutsch 称：“肿瘤细胞上大量存在的抗原并非都是肿瘤特有的。它们也可能存在于健康组织上。”“因此，以此类抗原为靶点的 ADC 会对健康组织产生不利影响，可能会带来不良副作用。”
我们的科学家专门针对肿瘤细胞表面的两种抗原设计了双特异性抗体，致力于解决这个问题。由于它们对肿瘤细胞的特异性更强，因此结合到健康细胞的可能性极低。
Deutsch 称：“这个概念已经在抗体治疗方面应用一段时间了，但对 ADC 来说还很新鲜。我们非常渴望推动这方面的进展。”“第一个基于 ADC 的双特异性抗体最近已进入实体肿瘤适应症的临床试验阶段”[6]
ADC 面临的另一大挑战是一致性，即确保我们制造的分子全部相同。Koenning 称：“目前有多种方法可以制造 ADC，某些方法制造的产品，一致性非常差，这是一个问题。”“此外，确保制造的 ADC 有良好的稳定性也很重要，因为如果连接子释放药物过快，可能会伤害健康组织，产生毒副作用。同样，如果连接子无法通过预期作用方式释放药物，那么药物可能就不那么有效。”
让 ADC 开发轻而易举
除了开发自己的 ADC 产品组合，我们也对外提供服务和产品，帮助其他科研团队实现他们的 ADC 设计构想。
API、赋形剂、细胞培养基技术集群项目工艺与技术主管 Jyothi Swamy 称：“客户心中通常有自己的 ADC 设计构想，但他们缺少基础设施和资源，因此无法完成从临床试验到商业化的整个过程。如果他们的抗体在临床上有效，他们可能希望用这些抗体设计 ADC，观察功效会增强多少。他们向我们提出抗体和化学分子的建议，然后我们小批量生产，再从中筛选。”
一旦在这个过程中发现领先的候选产品，我们可以接着生产临床试验级材料，提供关于测试和 ADC 化学、制造与控制 (CMC) 要求的建议，帮他们优化潜在药物，让这些药物有希望进入临床试验，用在患者身上。
Swamy 称：“我们在开发环境下研究过 70 多种不同的 ADC 设计构想，将 30 多种 ADC 开发到了新药临床试验申请 (IND) 阶段。”“也就是说，我们已帮助其他科研团队将 30 多种特异性 ADC 带给了患者，而在此之前，这些药物还只是设计构想。”
除了为 ADC 发现到开发提供全程支持外，我们还提供 ADC 生产所需的多种要素，例如抗体、连接子和化学分子，让研究人员能够更轻松地独立开发 ADC。
Swamy 解释称：“我们最近一直在开发新的化学分子产品，这些产品是高级中间体，而非起始原料。因此，研究人员无需经过 15 个以上的合成步骤，最多只需 4 个步骤即可得到成品。”
“我认为，我们之所以在帮助他人开发 ADC 方面独树一帜，是因为积累了丰富的经验和专业知识。我们见识了很多不同类型的设计构想。当客户带着设计构想或工艺找到我们时，我们很快就能优化工艺，生产出 GMP 材料供他们使用
更加精准，更多治疗方案
ADC 很可能衍生出许多其他有用的治疗方案。我们正在研究的另一种癌症治疗方法是开发出能够提升免疫疗法患者反应的 ADC。
Deutsch 称：“免疫疗法是一种癌症治疗方法，与传统化学疗法相比，毒副作用较小。但遗憾的是，并非所有患者都对这些治疗方案有反应。”“因此，我们的想法是，采用 ADC 携带无毒的免疫刺激化学分子，可能有助于提升患者的免疫反应。如果与其他免疫疗法相结合，我们希望这样的治疗方案能让更多患者产生免疫反应。”
ADC 也有可能治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。这些疾病通常采用作用广泛的免疫抑制药物治疗，而这类药物可能会影响整个免疫系统，有严重的副作用。如果仅将这类药物送达受影响的组织，副作用就有可能减少，帮助常年受到这些慢性疾病影响的患者改善生活质量。抗体也可以用于偶联染料，成为治疗方法 [7, 8]，还可以偶联 RNA 短序列，采用基因疗法的形式治疗一些遗传性疾病 [9]。
Deutsch 称：“我认为 ADC 疗法才刚刚起步。”“我们甚至还没来得及尝试另一些研究方向，例如，如何利用 ADC 作为治疗传染病的靶向方法，包括重新采用因为毒性过大而被弃用的抗生素。”
“这是一个通用概念，因此适用于很多领域。”“这些分子很复杂，要学习的东西还有很多，但是我们已经做好了准备，随时直面新型 ADC 的设计挑战。”
我们的承诺
2012 年，联合国制定了 17 个可持续发展目标 (SDG)，以应对全世界面临的环境、政治和经济方面的迫切挑战。3 年后，所有成员国都采纳了这些目标。 我们承诺，我们的工作将有助于实现这些宏伟的目标。我们研究的抗体偶联药物针对的是“目标 3：良好健康与福祉；目标 3.4：到 2030 年，将非传染性疾病导致的死亡人数减少 1/3。”我们致力于开发疗效最好的抗癌药物，准确地将强效化疗药物直接送达肿瘤细胞，尽可能地降低副作用，支持患者早日战胜病魔。
深入了解数据来源
[1] http://smj.sma.org.sg/5111/5111ms1.pdf
[2] https://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302
[3] https://www.biochempeg.com/article/74.html
[4] https://www.oncozine.com/disitamab-vedotin-conditionally-approved-by-chinese-regulator-for-treatment-of-gastric-cancer/
(page 19)
[5] https://news.cancerconnect.com/breast-cancer/kadcyla-t-dm1-significantly-improves-treatment-of-her-2-breast-cancers-7Vqhw73EB0ukbC5NazRjOA
[6] https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04695847
[7] https://rakuten-med.com/us/illuminox/
[8] https://kodiak.com/
[9] http://www.aviditybiosciences.com/platform/
Work With Us
战胜癌症确实是您想做的事情吗？
对于“我整天在工作中做什么事情？”这个问题，您认为最佳答案是“我在帮助拯救生命。”吗？那么加入我们吧，成为我们全球团队中的一员。我们一起推动人类进步，找到癌症等疾病的新治疗方法。
查看全部工作 加入默克人才社区​
