疟原虫主要有四种：恶性疟原虫是最为致命的类型，在撒哈拉以南非洲地区很常见。这种高度特化的寄生虫的生命周期具有多个阶段，使其能够在其蚊子和人类宿主之间转移。

吸食了感染者的血液的雌性按蚊叮咬人类后，被叮咬的人就会感染疟疾。这些被称为子孢子的微生寄生虫在进入人体后，会迅速侵入肝脏，并在肝脏中快速繁殖，产生数以千计的裂殖子。接下来，裂殖子释出并进入血液进而入侵红细胞。进入红细胞的寄生虫会继续繁殖直至胀破细胞，向血液中释放出更多的裂殖子，入侵未感染的红细胞。在肝脏阶段，感染者不会表现出症状，而感染的血细胞阶段会引起发热和发冷等疟疾症状。蚊子正是吸食了处于此阶段的感染者的血液，才能将疟疾传染给其他人。因此，在疾病变得严重和危及生命之前，对疟疾的早期诊断和及时治疗至关重要。

很多人完全不知道自己已经感染了疟原虫。据估计，在撒哈拉以南非洲地区的高传播区，24% 的人为无症状感染者，这些感染者可能在很长一段时间内是无法通过临床检测发现的，这就增加了将疟原虫传播给蚊子的机会。[3] 找到安全高效的长效药物，通过单独用药或与现有的抗疟药结合使用，达到能够清除感染者体内的寄生虫的效果，这将是彻底根除该疾病的必要条件。

我们的全球创新开放与药物研发中心负责人 Thomas Spangenberg 表示：“无症状感染者是疟疾的储蓄宿主。要彻底消除该疾病，就需要针对整个人群进行治疗，包括从最年轻的到最年长的，以根除隐藏在视线之外的寄生虫。”

下一代的化学预防药物组合需要整合针对寄生虫生命周期所有阶段的抗疟活性。然而，目前的大多数抗疟药物针对的都是寄生虫生命周期中会引起疾病症状的血细胞阶段，很少有针对早期无症状的肝脏阶段的药物。针对这一感染阶段的药物不仅可以阻碍寄生虫进入血液，还可以阻止其传播给蚊子，从而中断循环。

在药物研发的早期阶段，研究人员需要在实验室培养皿中的细胞上进行实验之后，才能开始使用动物模型进行实验。但直到最近，都很少有人会使用基于细胞的模型来识别和研究针对疟疾感染肝脏阶段的潜在新药。

Spangenberg 解释说：“恶性疟原虫的子孢子大约需要经过七天才能在肝脏细胞中发育成熟，事实证明，要在实验室的培养皿中重现这一感染阶段是非常具有挑战性的。”

传统上，科学家们主要依靠肝脏细胞的 2D 体外培养来模拟感染的肝脏阶段，这些细胞是通过塑料平皿中的单层培养得到的。但这些 2D 细胞培养物无法代表细胞在体内正常生活和运作的 3D 环境。如今，研究人员正在转为使用先进的 3D 细胞模型，以更好地模拟现实环境。

我们与葡萄牙里斯本的 Instituto de Biologia Experimental e Technológica (iBET) 和分子医学研究所 (IMM) 的学术研究人员合作，开发了一个新颖的基于 3D 细胞的平台，用于研发和分析针对疟原虫生命周期中肝脏阶段的新型抗疟药。[4]

Spangenberg 解释说：“在搅拌式细胞培养罐中培养人类肝脏细胞系，能够促使他们聚集为小的 3D 细胞球，称为球状体。这些细胞至少可以在培养基中存活一个月，并且能够再现肝脏结构和功能的特征。我们证明了用疟原虫感染这些‘迷你肝脏’会产生可以感染红细胞的裂殖子。”
这一先进的细胞培养系统提供了一个更加准确的疟疾感染的肝脏阶段模型，以用于识别和研究有助于预防该疾病的新化合物。这项新技术还提供了一种可行的无动物替代方案，有助于我们实现在所有研究中逐步停止使用实验动物这一长期目标。

为了证实这项新技术的实用性，我们使用本公司正在进行临床研发的一种潜在抗疟疾化合物进行了实验。[5] 该研究药物以恶性疟原虫翻译真核延伸因子 2 (eEF2：一种在蛋白质合成中起重要作用的酶) 为靶点。[5] 由于其对寄生虫生命周期的多个阶段的有效性，所以其或许能够提供一种有望治疗和预防疟疾的选择。[5]

我们在新的 3D 细胞平台上对其进行了测试，结果显示，在体外清除肝细胞中的感染所需的浓度与在小鼠体内进行清除所需的剂量相似 [6]，并且这些浓度可以预测在一期临床研究中观察到的预防剂量。[7] 事实上，在第一阶段的测试中，3D 模型预测的剂量为被疟原虫子孢子感染的健康志愿者提供了充足的保护。[8]

这些数据表明，在 3D 培养模型中观察到的结果可以直接转化为人体有效剂量。这也证实了该平台是一个能够完成以下工作的新工具：

1. 加速针对明显未得到满足的医疗需求的药物研发。
2. 缩短此类化合物的研发时间。
3. 减少此类研究所需的实验动物数量。

我们的全球健康研究院的全球健康药物研发中心负责人 Claude Oeuvray 表示：“这可以加速我们对潜在的候选抗疟药的临床研发工作，我们目前正准备将其作为一种综合疗法进行第二阶段的研究，因为我们可以迅速确定人体有效剂量，并减少第一阶段中所需要的健康志愿者人数。重要的一点在于，这也减少了临床前阶段研究所需的动物数量。”