当我们生病的时候，大多数人会依靠药物来帮助身体恢复健康。但每一种药物的背后都是多年深入研究的结果，一种药物从实验室到摆入您家中的药箱平均需要12年的时间[1]。
任何新药在获得批准之前，必须经过广泛的测试，包括实验室和临床试验，以确保其对患者安全有效。尽管如此，约86%进入临床试验的候选药物将无法投入市场[2]。
问题的关键在于传统的临床前测试模型，其中涉及人体或动物细胞，因为这些模型只能预测实验药物对人体的影响。另一个复杂的层面在于患者之间的基因变异，这种变异会影响身体对药物的反应方式。
先进的细胞培养模型，如“器官芯片”技术的发展，可以更准确地反映人体生理状态，并有可能彻底改变未来的药物开发。
“我们希望这些器官芯片技术有朝一日能够帮助加速新药开发，推动个性化医疗的发展。”我们的早期毒理学研究负责人Philip Hewitt说。
您知道吗？
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12年
药物从实验室研发到进入您家中药箱所需的平均时间[1]。
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约86%
的实验性药物在经人体试验后未获得批准[2]。
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3D
器官芯片技术可以通过提高测试效率来改善药物开发。
所有实验性药物都需要接受广泛的安全性测试
在药物研发的早期阶段，研究人员会在实验室培养皿中生长的细胞上进行许多实验（体外测试）。
“在这些阶段，我们会遭遇很多待解决的问题和不确定因素，化学家无法制造数公斤的化合物，因此更多是对化学品进行微调，以确保我们有正确的候选样本。”Hewitt解释说。
传统上，这些实验是在塑料培养皿表面2D单层中生长的单一类型细胞上进行的。但这并不代表细胞在体内的正常生长和功能。在体内，细胞被其他类型的三维细胞所包围，并“沐浴”在含有激素和其他分子的复杂环境的体液中，这些都会影响细胞的活动。
“培养皿中的细胞和身体里的细胞完全不同。”Hewitt说。
如果体外试验结果令人满意，那么实验药物将进入下一阶段。根据严格的法定监管要求，所有新药必须先在动物身上接受评估（体内试验）。这将为当局在批准实验性药物进行人体试验方面提供有关其安全性和有效性的重要证据。
“在动物中进行的测试是评估药物的必要条件，因为动物是一个完全整合的生物体，可以代谢、扩散并表现出化合物的所有作用和副作用。”我们的化学和临床前安全全球负责人Paul Germann说。
虽然物种之间的差异可能有助于解释为什么一些看似有希望的实验药物会在临床试验中失败，但患者之间的遗传变异或疾病表型则提供了另一种解释。例如，如果一种药物只对具有特定基因特征的亚组个体有效，那么该药物最终可能在临床试验中失败。
挑战现有模式
近年来，科学家们转向使用先进的3D细胞模型进行药物测试，因为它能更好地反映现实生活中的人体环境。例如，我们的研究人员正处于研究器官芯片技术如何提升药物开发潜力的最前沿。
“器官芯片技术旨在创建小型化的生理相关生物测试系统。”Hewitt解释说，“我们实际上是想通过一个小型芯片上的迷你器官来模拟人体的情况。”
除了结合多种细胞类型外，这些设备还包含中空的微流体通道。因此研究人员可以应用机械力来创造流体流动，以模拟真实器官的生理条件。
“在传统的细胞培养环境中，我们会将药物化合物置于细胞上，这是一个很静态的环境。”Hewitt解释说，“而在更复杂的流动模型中，我们可以控制微型器官所接触的药物浓度。”
但从长远来看，最终的目标在于实现这些微型器官的互联，即打造生理相关体外测试系统。采用这些复杂的新模型最终可以帮助为患者提供更好的药物，并通过减少研究中的动物实验，为“3R”原则做出贡献[3]。
“如果我们能在药物开发的最初阶段过滤掉不太可能成功的候选药物，这将有助于提高进入临床试验的药物的成功率。”Hewitt说。
未来，甚至可以利用人的干细胞创造自己的器官芯片，为实现个性化医疗的优势创造关键的前提条件。
“我们将能够使用这些模型来识别对实验性药物效果敏感的人和不敏感的人之间的关键基因差异。”Hewitt解释说。
这能够促进测试开发，帮助将新药瞄准合适的患者，提高临床试验的成功机率。
默克在整个公司范围内采用一致方法，确保所有动物在质量、生存空间、饲养和兽医护理方面达到最高的道德和福利标准。除了如今已经做出的承诺，我们期望可以用更好的替代品来取代动物实验。
跨学科研究，实现药物开发转型
器官芯片技术非常复杂，正在不断发展，并被多个行业用于多种不同用途。因此，合作是其成功的一个关键因素，需要跨多个研究领域的科学家的投入。
我们已经在公司的各个领域建立了非常紧密的网络，包括联合研究项目以及一般性的信息交流。此类合作一直在不断扩大，并通过例如默克科学网络建立了新的联系。
“我们的生命科学和高性能材料业务的同事在驱动芯片结构、推动生物传感器集成方面具有专业的技术，而且十分重要的是，能够帮助所需细胞和生长培养基的开发。”Hewitt说，“我们还可以接触到药理学家、生物学家、药物代谢和药代动力学（DMPK）专家，他们在测试、评估和验证模型方面拥有必要的知识，由此便可将这些模型应用于未来的常规临床前测试中。”
目前，我们的团队正专注于利用肝脏和肠道器官芯片模型来完善实验药物的体外安全性测试。
“肝脏毒性是药物失败或被迫退出市场的主要原因之一。”Hewitt解释说，“而肠道对口服药物的吸收也很重要，亦是新型抗癌治疗的常见标靶。”
但要想充分发挥器官芯片技术的潜力，还需要克服一些重大挑战。这些包括访问和组合不同的细胞。下一步，需要将多个器官组合起来，模拟这些在体内的相互联系，这就更为复杂。为了帮助解决这一挑战，我们正在参与一个由欧盟资助的大型研发联盟（imSAVAR）[4]。
“此合作项目的一个目标为开发器官芯片模型，以了解人类免疫系统对新药安全性的影响。”Hewitt补充道。
我们还正在进行和洽谈多个外部合作，包括参与IQ微生理系统（MPS）联盟，该联盟汇集了从事这些模型研究的制药和生物技术公司[5]。
“这些合作将带来更大的成功、更多的创新，以及更强大的未来预测工具。”Hewitt说。
芯片塑造未来
开发器官芯片技术，有可能对患者产生长期的巨大影响。
“在未来1-2年内，器官芯片将能够为特定问题提供答案，数据已经被用作提交文件的一部分。真正有可能取代成熟的体外和体内模型还需要更长的时间，但在5-10年内，这可能会逐渐成为现实。”Hewitt说。
未来，或许可以利用这些微型设备大幅提高临床前药物测试的准确性和效率，这意味着更多的实验药物会在临床试验中获得成功。再进一步展望，或许可以建立个性化的药物测试系统，帮助确定可治疗不同病症的理想药物的组合和剂量。
“这是一项非常令人兴奋的技术，就像在一个小型芯片上拥有一个微型化的人体一样。”Hewitt激动地说道。
器官芯片是默克与其他公司共同合作的创新领域之一，旨在打破可能性的边界。我们希望重塑未来，每天都能改变数百万人的生活，并尽己所能减少或取代动物测试。
我们的承诺
2012年，联合国制定了17项可持续发展目标（SDG），以应对全球面临的紧迫的环境、政治和经济挑战。三年后，这些规则被所有成员国采纳。我们努力使自身工作有助于实现这些宏伟目标。我们的器官芯片技术符合“目标9——产业、创新和基础设施；子目标9.5——加强科研。”这些精密的微流控设备为实验性药物测试提供了有力的替代方案。这项工作不仅为帮助向患者提供更好的药物开辟了新的机会，而且可为“3R”原则做出贡献（替换、减少和精简研究中的动物实验）。
深入了解参考文献
[1] https://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=9877
[2] https://www.centerwatch.com/articles/12702-new-mit-study-puts-clinical-research-success-rate-at-14-percent
[3] https://www.nc3rs.org.uk/the-3rs
[4] https://www.ime.fraunhofer.de/en/press/imSAVAR.html
[5] https://iqconsortium.org/news/iq-mps-affiliate
